| Resumo: | As doenças neurodegenerativas (DNs), como a Doença de Alzheimer (DA), compreendem condições debilitantes que resultam na degeneração progressiva e morte de células nervosas, causando alterações cognitivas, de memória, coordenação motora e no funcionamento mental generalizado1. Assim, as DNs constituem um desafio crescente à saúde pública devido à sua complexa fisiopatologia e e arsenal terapêutico ainda muito limitado,2 a exemplo da DA que possui apenas 4 fármacos aprovados comercialmente, sendo eles: donepezil, galantamina, rivastigmina e memantina2,3. Neste cenário em que a DA é a forma mais comum de demência que afeta principalmente a população idosa3, a Química Medicinal tem buscado alternativas terapêuticas multialvo como uma estratégia relativamente recente, que visa a modulaçao concomitante de diferentes alvos moleculares envolvidos em sua fisiopatologia. Este trabalho tem por objetivos a síntese de uma nova série de híbridos moleculares, racionalmente planejados por inspiração na estrutura do donepezil e chalconas bioativas, visando obter-se moléculas de padrão estrutural novo, com ação antioxidante, anti-inflamatória e ativadora de NRF2. A metodologia empregada envolve três etapas sintéticas partindo de uma reação de aminação redutiva entre o 4- piperidinemetanol e o 4-acetilbenzaldeído, seguida de uma reação de acetilação do grupo hidroxila do intermediário hidróxi-piperidino-metilcetona obtido. Numa etapa final, uma reação de condensação aldólica entre o intermediário mertilcetona e uma série de benzaldeídos funcionalizados deverá levar à série desejada. Os compostos já obtidos estão sendo caracterizados por espectroscopia no IV, RMN de ¹H e ¹³C. Até o momento, foi obtido o derivado 4-acetilmetilpiperidino-3-fluor-chalcona, com rendimento de 37%. Durante o desenvolvimento experimental, evidenciou-se vários desafios sintéticos, em que a utilização de micro-ondas reduziu significativamente o tempo de reação, a formação de produtos secundários e o rendimento das reações. Desta forma, uma vez otimizada a rota de síntese, a próxima etapa será a conclusão da série-alvo e sua avaliação farmacológica in vitro.
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