| Resumo: | O canabidiol (CBD), um metabólito secundário não-psicoativo de Cannabis sativa, tem sido amplamente estudado devido às suas propriedades farmacológicas, que incluem ação anti-inflamatória e neuroprotetora1. Devido a essas propriedades, o CBD possui efeitos importantes sobre a doença de Alzheimer, uma patologia sem cura e incapacitante2. Neste contexto, nosso laboratório (PeQuiM) tem se dedicado ao planejamento, síntese e avaliação de análogos estruturais do CBD e tem utilizado a química computacional para auxiliar na predição de mecanismos de ação, de propriedades farmacocinéticas e seleção de alvos. Neste trabalho, realizamos predições farmacocinéticas em uma série-alvo de análogos do canabidiol e conduzimos um estudo baseado no ligante para determinar quais alvos moleculares são modulados pelo canabidiol, encontrando o receptor transiente de potencial vaniloide 1 (TRPV1) envolvido na neuroinflamação e antinocicepção como potencial alvo3. Buscamos por estruturas tridimensionais determinadas experimentalmente do TRPV1 no banco de dados PDB, resultando em quatro estruturas que foram analisadas com o objetivo de identificar possíveis diferenças conformacionais entre os resíduos descritos como importantes. Foram selecionadas 3 estruturas com diferentes conformações: uma complexada com agonista e duas com antagonistas. Posteriormente, foram realizadas duas etapas de validação de metodologia: (i) redocking utilizando o servidor DockThor, com todas as conformações apresentando valores de RMSD < 2Å, (ii) ancoramento molecular de inibidores conhecidos e com diferentes valores de afinidade para compreender características estruturais que conferem potência aos antagonistas de TRPV1. Para isso, buscando-se no banco de dados BindingDB moléculas com valores de Ki determinados para o TRPV1, resultando em 926 moléculas ativas (Ki ≤ 20 µM) e 201 inativas (Ki > 20 µM). O ancoramento molecular com essas moléculas e as 3 estruturas do TRPV1 está em andamento. A avaliação in silico de parâmetros ADME da série-alvo indicou boa absorção intestinal, solubilidade em água, permeabilidade no sistema nervoso central e adequação à regra de Lipinski.
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| Referência 1: | ATAKAN, Z. Cannabis, a complex plant: different compounds and different effects on individuals. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, v.2, n.6, p. 241-254, 5 dez. 2012. |
| Referência 2: | BREIJYEH, Zeinab; KARAMAN, Rafik. Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules, v. 25, n. 24, p. 5789, 8 dez. 2020. |
| Referência 3: | NEUBERGER, Arthur et al. Human TRPV1 structure and inhibition by the analgesic SB-366791. Nature Communications, v. 14, n. 1, p. 2451, 28 abr. 2023. |