| Resumo: | O glioblastoma apresenta uma incidência anual de 3,19/100.000 e sobrevida global de 11 meses, com redução desse tempo para 3 a 9 meses em casos de reincidência, o que colabora para um pior prognóstico, principalmente pela ausência de tratamentos padronizados, sendo a radio/quimiorresistência o principal fator. Portanto, buscamos compreender o comportamento transcricional de amostras de GBMs resistentes a temozolomida, advindas de recidiva, e, posteriormente, mensurar o impacto do complexo de rutênio com metronidazol (RUMTNZ9) como possível agente terapêutico frente a um modelo com resistência intrínseca (T98G), usando ensaios funcionais. Com o objetivo de analisar o transcriptoma, utilizamos as ferramentas do banco de dados GEO e GEO2R. Como resultado, obtivemos os genes diferencialmente expressos (DEGs), que foram submetidos a interação proteína-proteína (PPI) e a análises de enriquecimento, utilizando as ferramentas STRING, Cytoscape e GSEA, com o intuito de identificar os principais efetores das vias relacionadas aos DEGs. Na avaliação do efeito do RUMTNZ9, realizamos ensaios de viabilidade (monocamada e esferoides) e combinação de compostos, sendo ambos pelo ensaio MTT, além de mensurar as áreas dos esferoides. Em seguida, ensaios morfológicos de migração, invasão e formação de colônias em ágar semi-sólido em esferoides da linhagem celular T98G. Após as análises in silico, identificamos as vias IFN-gamma/alpha, hipóxia e TNF-α via NFκβ como possíveis efetores. Além disso, foi identificado, pelo PPI, vias de proliferação, instabilidade cromossômica e progressão tumoral. Partindo dessas respostas, procuramos elucidar os efeitos do RUMTNZ9 em mecanismos funcionais. Os resultados em esferoides mostraram um IC50 de 11,77 μM, reduzindo em 49% a área dos esferoides. A combinação de 1 μM RUMTNZ9 e 215 μM TMZ obteve sinergismo, porém, não afetou proliferação e motilidade celular, apontando como hipótese que o efeito do RUMTNZ9 seja maior em células com vias metabólicas que favorecem as vias apontadas nos ensaios in silico.
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| Referência 1: | NAHM, Joshua et al, Overall survival in patients with recurrent glioblastomas with combination chemotherapy and tumor treating fields (TTF)., Journal of Clinical Oncology, v. 41, n. 16_suppl, p. e1405 |